Le système de combat a considérablement évolué depuis Mass Effect 2, entre autres, en mettant l'accent sur le côté de tir à la troisième personne pour rendre le jeu plus viable commercialement. Dans une interview pour IGN, Arthur Gies a déclaré que le jeu "se jouerait comme un jeu de tir" et que "Mass Effect 3 serait totalement différent de ses prédécesseurs en la matière". Le système de couverture a été amélioré de telle sorte que les joueurs n'aient plus besoin de se mettre à couvert puis de sauter par dessus l'obstacle. Les options de déplacement sur le champ de bataille ont également été revues, le sprint a été réétudié, des roulades et des possibilités d'escalade ont été ajoutées. Les joueurs pourront également aveugler leurs adversaires et viser les points faibles de leurs armures pour réduire leur résistance. Se déplacer et tirer en même temps, tactique pour le moins suicidaire dans Mass Effect 2, sera possible dans Mass Effect 3, grâce au nouveau système de mêlée et de corps à corps. Les joueurs seront ainsi capables d'exécuter des prises et des coups propres à chaque classes. Par exemple,le Soldat pourra délivrer des décharges mortelles à travers une lame énergétique, extension de l'Omni Tech (baptisée Omni Blade en VO), déployée au niveau du poignet. Des grenades feront également leur apparition et certaines classes se verront attribuer de nouvelles capacités comme les ingénieurs qui pourront bâtir des tourelles.

Les développeurs ont prévu de faire de Mass Effect 3 le jeu le plus difficile de la série en améliorant l'intelligence artificielle de celui-ci. Ainsi, les ennemis n'agiront plus indépendamment les uns des autres comme dans les deux premiers opus mais vont plutôt s'organiser en petites unités. Les ennemis seront variés: des mécas Cerberus de 4 mètres, des troupes de choc aux allures de ninja, des zombies endoctrinés issus de différentes espèces et même des Moissonneurs dont la taille variera entre 500 mètres et 2 kilomètres.

Le jeu offrira trois modes. Un mode Action où les répliques des dialogues seront automatisées et la difficulté des combats normale. Un mode Histoire dans lequel les dialogues seront entièrement manuels et la difficulté des combats minimisée. Le mode RPG, quant à lui, alliera des dialogues manuels à une difficulté normale de combat, dans la plus pure tradition de la saga Mass Effect.